每經(jīng)記者｜許立波    每經(jīng)編輯｜張益銘

在中國(guó)創(chuàng)新藥的投資熱情空前高漲之際，一款曾因“國(guó)人自主研發(fā)的抗阿爾茨海默病新藥”而名噪一時(shí)的明星產(chǎn)品甘露特鈉膠囊（“九期一”），正陷入停產(chǎn)風(fēng)波。

6月12日，“九期一”研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)綠谷（上海）醫(yī)藥科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“綠谷制藥”）相關(guān)人士向《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者獨(dú)家回應(yīng)，公司已于2025年5月30日發(fā)布內(nèi)部通知，“九期一”相關(guān)崗位已停工停產(chǎn)。停產(chǎn)原因主要是“九期一”的藥品注冊(cè)證已于2024年11月2日到期，且未能如期完成續(xù)期審批。目前監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚未給出明確答復(fù)，但企業(yè)一直在積極溝通。

此外，綠谷制藥方面也書面回應(yīng)記者，本次臨時(shí)性調(diào)整方案僅限于“九期一”產(chǎn)品線相關(guān)崗位。停工員工實(shí)發(fā)工資將按上海市最低工資標(biāo)準(zhǔn)發(fā)放，社保公積金正常繳納。待再審批通過及恢復(fù)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)后，公司將第一時(shí)間恢復(fù)原薪酬標(biāo)準(zhǔn)。

綠谷制藥公司總部 圖片來源：每經(jīng)記者 許立波 攝

監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚未給出明確答復(fù)，企業(yè)一直在積極溝通

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，“九期一”早在2024年10月25日就提交了注冊(cè)證續(xù)期申請(qǐng)，但截至目前仍處于“排隊(duì)待審評(píng)”狀態(tài)。為何“九期一”遲遲未能完成續(xù)期？是否因提交材料不完整或藥監(jiān)局對(duì)數(shù)據(jù)存疑？

對(duì)此，綠谷制藥相關(guān)人士透露，企業(yè)一直在積極溝通，今年3月、4月去北京參加了專家評(píng)審會(huì)并答辯。

值得注意的是，“九期一”是以“附條件批準(zhǔn)”的形式上市。按照藥監(jiān)局方面的解釋，附條件批準(zhǔn)上市旨在加快具有突出臨床價(jià)值的臨床急需藥品上市。就“九期一”而言，在“開綠燈”允許其加快審批進(jìn)度的同時(shí)，國(guó)家藥監(jiān)局要求綠谷制藥在藥品上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

綠谷制藥方面稱，公司需要在“九期一”上市后3個(gè)月內(nèi)提交2年大鼠致癌性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。2019年年底，“九期一”完成提交無致癌性結(jié)果報(bào)告。

同時(shí)，綠谷制藥方面還表示：“目前注冊(cè)證續(xù)期申請(qǐng)審批已進(jìn)入最終階段，我們正與有關(guān)部門密切溝通。”

至于療效方面的質(zhì)疑，綠谷制藥回應(yīng)稱：“公司并未收到質(zhì)量或藥效等不良反饋問題。”其進(jìn)一步提供資料稱，“九期一”的兩項(xiàng)上市后臨床研究GV-971-PMS-A和GV-971-PMS-B針對(duì)其長(zhǎng)期安全性和有效性在3300例患者中進(jìn)行了為期約2年的觀察。初步中期分析顯示，阿爾茨海默病初治患者在使用“九期一”單藥治療1年后，其認(rèn)知功能和日常生活能力均獲得基線以上的改善。

綠谷制藥還透露，該研究終期數(shù)據(jù)結(jié)果計(jì)劃今年下半年于相關(guān)國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議公布和解讀。

在談到公司將如何紓困解難時(shí)，綠谷制藥相關(guān)人士表示：“我們還是希望通過完成手頭的相關(guān)工作，繼續(xù)證明‘九期一’的療效和安全性。包括這幾年，我們也積累了很多的研究數(shù)據(jù)以及患者的反饋，其實(shí)患者的反饋是超出我們想象的，很多人甚至直接打電話到公司、打到個(gè)人手機(jī)上，有急切的用藥需求。”

現(xiàn)場(chǎng)走訪：一廠區(qū)項(xiàng)目處于停滯狀態(tài)

根據(jù)綠谷制藥官網(wǎng)展示的資料，公司共有兩大糖藥物生產(chǎn)基地，分別位于上海青浦和遼寧本溪。此外，據(jù)微信公眾號(hào)“浦東發(fā)布”2020年7月發(fā)布的消息，綠谷糖藥物生產(chǎn)基地在位于浦東的上海國(guó)際醫(yī)學(xué)園區(qū)內(nèi)正式開工奠基。繼上海青浦基地和遼寧本溪基地后，這將是綠谷制藥旗下的第三個(gè)GMP（《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》）標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)基地，更將成為國(guó)內(nèi)首個(gè)糖藥物出口全球生產(chǎn)基地。

6月10日至6月11日，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者分別實(shí)地探訪了綠谷制藥位于上海青浦以及浦東新區(qū)的兩大GMP生產(chǎn)基地。

在位于青浦的“綠谷生命園”，記者發(fā)現(xiàn)雖有少數(shù)員工仍在崗，但現(xiàn)場(chǎng)同樣未見明顯生產(chǎn)活動(dòng)。在持續(xù)數(shù)小時(shí)的觀察中，記者僅見到一輛醫(yī)藥冷鏈運(yùn)輸車進(jìn)出廠區(qū)。在與現(xiàn)場(chǎng)一位員工攀談時(shí)，他告訴記者“該廠區(qū)還在做藥，并未停工”。

位于上海青浦的“綠谷生命園” 圖片來源：每經(jīng)記者 許立波 攝

對(duì)此，綠谷制藥相關(guān)人士向記者確認(rèn)稱，青浦基地確實(shí)仍在運(yùn)轉(zhuǎn)，但主要承擔(dān)的是丹參多酚酸鹽原料及制劑的生產(chǎn)，“九期一”的相關(guān)產(chǎn)線已經(jīng)停產(chǎn)。

綠谷制藥浦東生產(chǎn)基地位于康新公路與藍(lán)靛路交界處。記者現(xiàn)場(chǎng)看到，這座投資逾12億元建設(shè)的大樓外觀宏偉，玻璃幕墻整潔通透，內(nèi)部綠化齊整。然而，記者從多個(gè)角度拍攝后注意到，一樓大堂內(nèi)一片漆黑，無任何照明或辦公跡象，大門甚至還布了一層灰塵；整個(gè)廠區(qū)靜寂無聲，地面停車位上空空蕩蕩，連基本的維護(hù)設(shè)備也未見運(yùn)轉(zhuǎn)跡象。

現(xiàn)場(chǎng)一位員工告訴記者，該基地自大樓落成以來就沒有真正投入使用。“廠子建好后就空著了，沒見有生產(chǎn)過，也沒裝修。”

綠谷制藥浦東生產(chǎn)基地 圖片來源：每經(jīng)記者 許立波 攝

據(jù)悉，綠谷制藥位于上海浦東的這一生產(chǎn)基地項(xiàng)目投資合計(jì)12.27億元，本應(yīng)于2024年底前完成驗(yàn)收并投入運(yùn)行，面積達(dá)到5.5萬平方米。“浦東發(fā)布”稱：“此次開建的綠谷糖藥物生產(chǎn)基地建成投產(chǎn)后，將極大提升“九期一”及系列糖類藥物產(chǎn)能”。另據(jù)“張江頭條”微信公眾號(hào)發(fā)布的項(xiàng)目公示圖，該生產(chǎn)基地的設(shè)計(jì)年產(chǎn)量將高達(dá)60億粒膠囊（“九期一”）。

但如今，這座曾被綠谷制藥描述為“國(guó)內(nèi)首個(gè)糖藥物出口全球生產(chǎn)基地”的工廠，似乎更像是一個(gè)“空殼”，映照著一款爭(zhēng)議藥物命運(yùn)的跌宕起伏。

綠谷制藥相關(guān)人士也透露，浦東生產(chǎn)基地自建成后未投入使用“確實(shí)是因?yàn)?lsquo;九期一’的注冊(cè)證續(xù)期延期、疊加公司目前的資金困難，導(dǎo)致項(xiàng)目處于停滯狀態(tài)”。

自上市以來爭(zhēng)議不斷的“九期一”

世界衛(wèi)生組織2021年發(fā)布的《公共衛(wèi)生領(lǐng)域應(yīng)對(duì)癡呆癥全球狀況報(bào)告》估計(jì)，全世界每年新增1000萬例癡呆病患者，其中絕大多數(shù)為阿爾茨海默病。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)現(xiàn)存阿爾茨海默病及其他癡呆患病人數(shù)約為1700萬例，其中阿爾茨海默病患者約占60%~70%。

但阿爾茨海默病作為神經(jīng)退行性疾病中最為復(fù)雜的領(lǐng)域之一，至今尚無根治方案。百年來各大藥企不斷試錯(cuò)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),進(jìn)入21世紀(jì)以來,已有超過320項(xiàng)臨床試驗(yàn)宣告失敗,失敗率超99%。

“九期一”曾被譽(yù)為“全球首個(gè)靶向腦-腸軸的抗阿爾茨海默病藥物”，2019年11月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)了該藥的上市注冊(cè)申請(qǐng)，“九期一”由此成為2003年以來全球首個(gè)被批準(zhǔn)的阿爾茨海默病新藥。2021年該藥被納入醫(yī)保，銷售價(jià)為296元/盒。

根據(jù)綠谷制藥方面提供的數(shù)據(jù)，2024年，“九期一”共售出213萬盒，自2019年上市迄今，“九期一”已惠及患者超過50萬人。

然而，自“九期一”上市以來，該藥物就因?yàn)樽饔脵C(jī)制上的不明確以及臨床試驗(yàn)周期不足等原因一直存在學(xué)術(shù)爭(zhēng)議。

原首都醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)饒毅曾多次發(fā)文質(zhì)疑相關(guān)研究真實(shí)性和藥物有效性，稱“九期一”的作用機(jī)制“朝令夕改”，隨著研發(fā)進(jìn)展的推進(jìn)多次變更藥物靶點(diǎn)并最終以“腸道菌群”機(jī)制作為理論基礎(chǔ)推向市場(chǎng)。

饒毅與藥物發(fā)明人耿美玉之間的爭(zhēng)論甚至走向法庭，最終法院判定耿美玉敗訴，并強(qiáng)調(diào)應(yīng)保障正當(dāng)?shù)膶W(xué)術(shù)爭(zhēng)論與批評(píng)。

在臨床試驗(yàn)方面，“九期一”同樣面臨爭(zhēng)議。

在2021年啟動(dòng)的II期臨床試驗(yàn)中，“九期一”并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性水平，也就是說其在認(rèn)知功能改善方面的療效差異未能與安慰劑組拉開實(shí)質(zhì)性差距。此外，III期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)周期僅為9個(gè)月，遠(yuǎn)短于阿爾茨海默病藥物通常數(shù)年觀察期的國(guó)際慣例，外界質(zhì)疑其療效驗(yàn)證周期過短，難以形成具有說服力的長(zhǎng)期療效和安全性證據(jù)。

2021年4月，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者也曾把上述質(zhì)疑拋給綠谷醫(yī)藥科技首席執(zhí)行官李金河（彼時(shí)為綠谷制藥常務(wù)副總經(jīng)理），李金河對(duì)此辯解稱外界對(duì)“九期一”臨床試驗(yàn)周期“過短”的質(zhì)疑存在誤解。

“‘九期一’的臨床研究周期已經(jīng)是最長(zhǎng)了。”李金河指出，回顧此前AD（阿爾茨海默病）治療領(lǐng)域的代表性藥物，如安理申和美金剛，其臨床研究的周期在四至六個(gè)月之間。如果進(jìn)一步延長(zhǎng)試驗(yàn)周期，反而在可行性上會(huì)面臨較大困難。

他進(jìn)一步解釋，外界對(duì)“九期一”臨床研究設(shè)計(jì)的質(zhì)疑，部分來源于對(duì)阿爾茨海默病這一疾病機(jī)制的理解尚不充分。這是一種與衰老密切相關(guān)的復(fù)雜系統(tǒng)性疾病，涉及多個(gè)生理機(jī)制變化，傳統(tǒng)“單一靶點(diǎn)”的藥物路徑，如Aβ或Tau蛋白，至今都未取得成功。“這個(gè)（指阿爾茲海默病）其實(shí)非常復(fù)雜，一直到今天也不知道究竟怎么發(fā)病的。”