每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜張益銘    

18年前，中國(guó)創(chuàng)新藥歷史上迎來(lái)第一筆BD（Business Development，商業(yè)拓展），微芯生物以2800萬(wàn)美元的價(jià)格將西達(dá)苯胺license out（授權(quán)轉(zhuǎn)讓）給美國(guó)滬亞。但這筆交易在當(dāng)時(shí)引來(lái)爭(zhēng)議，有人質(zhì)疑會(huì)“造成國(guó)內(nèi)知識(shí)資源流失”。

現(xiàn)在，BD交易已經(jīng)成了產(chǎn)品價(jià)值的試金石。近日，當(dāng)三生制藥將自研的PD-1/VEGF雙抗SSGJ-707全球（除中國(guó)內(nèi)地）權(quán)益授予輝瑞時(shí)，超60億美元的交易額引爆了創(chuàng)新藥板塊的股價(jià)，三生制藥股價(jià)連漲3天。

立足現(xiàn)在，這是在特朗普簽署藥品“降價(jià)令”后，國(guó)內(nèi)首筆跨國(guó)藥企授權(quán)合作；面向未來(lái)，這筆刷新海外授權(quán)首付款紀(jì)錄的交易，指向了中國(guó)創(chuàng)新藥的第二個(gè)十年：內(nèi)卷結(jié)束，寒冬將盡，跑向世界舞臺(tái)。

融資寒冬的BD交易熱：從買買買，到賣賣賣

過(guò)去十年，中國(guó)創(chuàng)新藥的BD發(fā)生了翻天覆地的變化。

根據(jù)醫(yī)藥魔方《從引進(jìn)到引領(lǐng)：中國(guó)創(chuàng)新藥交易十年全景透視》（以下簡(jiǎn)稱《報(bào)告》），2018年—2021年是中國(guó)License-in（授權(quán)引進(jìn)）交易高峰期，2021年交易金額達(dá)到130.86億美元。在這些交易中，接近一半的轉(zhuǎn)讓方是美國(guó)企業(yè)，40%的項(xiàng)目類型是化藥，腫瘤領(lǐng)域?yàn)楹诵年P(guān)注方向。

不過(guò)，隨著國(guó)內(nèi)創(chuàng)新能力提升，中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)也有了成為賣方的底氣。2024年，中國(guó)只有41筆License-in交易，License-out交易數(shù)量卻有94筆，總金額519億美元，首付款41億美元。在過(guò)去4年的授權(quán)轉(zhuǎn)讓交易中，美國(guó)企業(yè)在受讓方中占比接近一半，從中國(guó)藥企手中買走了一些產(chǎn)品的全球或主流市場(chǎng)授權(quán)。

然而，買賣位置調(diào)換的雙方，口味并不相同。2018年—2021年，中國(guó)創(chuàng)新藥賽道項(xiàng)目少、投資人多，國(guó)內(nèi)藥企傾向于花錢買入處于臨床Ⅲ期，或已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的成熟資產(chǎn)快速搭起管線，吸引融資。因此，即便是再鼎醫(yī)藥、百濟(jì)神州等研發(fā)實(shí)力不俗的頭部藥企，在早期也曾通過(guò)License-in快速搭起管線。

而在2020年—2024年，隨著資本退潮，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥賽道產(chǎn)品更多、投資人更少，為了補(bǔ)足現(xiàn)金流，同時(shí)也為了拓展國(guó)際市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)藥企傾向于賣出處于早期研究階段的項(xiàng)目。從疾病領(lǐng)域看，腫瘤項(xiàng)目占比超過(guò)70%，自身免疫和神經(jīng)領(lǐng)域的潛力逐漸顯現(xiàn)；從藥物種類看，ADC和雙抗藥物成為出海主力。

根據(jù)《報(bào)告》，最近十年，License-out（授權(quán)轉(zhuǎn)讓）TOP10交易由頭部跨國(guó)藥企主導(dǎo)。腫瘤領(lǐng)域是最熱門的疾病領(lǐng)域，共有8筆交易，其中，科倫博泰與默沙東達(dá)成7款A(yù)DC產(chǎn)品的交易，總金額將近100億美元，是近十年最大的一筆License-out交易。

《報(bào)告》還顯示，達(dá)成重磅交易的主要為研發(fā)賽道排名領(lǐng)先，具有變革當(dāng)前臨床治療方案的潛在重磅產(chǎn)品，例如百利天恒的倫康依隆妥單抗（anti-HER3/EGFR ADC）研發(fā)賽道排名第一，在非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)中展示出優(yōu)異的療效?？捣缴锏囊牢治鲉慰梗╝nti-PD1/VEGF-A雙抗）和禮新醫(yī)藥的LM-299（anti-PD1/VEGF-A雙抗）相對(duì)于anti-PD1單抗具備潛在優(yōu)勢(shì)，有望成為下一代治療方案。

圖片來(lái)源：醫(yī)藥魔方《從引進(jìn)到引領(lǐng)：中國(guó)創(chuàng)新藥交易十年全景透視》

跨國(guó)藥企為何熱愛(ài)到中國(guó)掃貨

“美國(guó)投資界流傳著一個(gè)笑話，每當(dāng)有新公司來(lái)拉投資，機(jī)構(gòu)的第一個(gè)問(wèn)題就是‘團(tuán)隊(duì)有中國(guó)人嗎’，‘如果沒(méi)有，團(tuán)隊(duì)里誰(shuí)干活？’”

今年1月，一位頭部創(chuàng)新藥企業(yè)高管在活動(dòng)上講的段子，揭示了中國(guó)科學(xué)家的勤奮以及創(chuàng)新藥企業(yè)的“卷”，也解釋了跨國(guó)藥企為何熱愛(ài)到中國(guó)掃貨。不過(guò)，在過(guò)去10年，靶點(diǎn)扎堆的無(wú)序研發(fā)也給行業(yè)造成了很大困擾。

根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，2010年，一款創(chuàng)新藥在國(guó)內(nèi)的獨(dú)家周期將近10年（118.2個(gè)月），2011年，同一款產(chǎn)品集齊三家的周期超過(guò)11年（136.8個(gè)月），但在2024年，這兩個(gè)時(shí)間都縮短到1年多。即便是有真創(chuàng)新的開(kāi)路者，在價(jià)格內(nèi)卷的市場(chǎng)環(huán)境中，也無(wú)法得到應(yīng)得的回報(bào)。

市場(chǎng)獨(dú)占期不斷縮短，過(guò)早陷入價(jià)格內(nèi)卷，回報(bào)不佳  圖片來(lái)源：醫(yī)藥魔方

“無(wú)序內(nèi)卷是我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的頭等問(wèn)題?！?月22日，醫(yī)藥魔方董事長(zhǎng)周立運(yùn)接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)，回顧了國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)卷的五個(gè)階段。

第一階段是老藥扎堆、國(guó)標(biāo)與地標(biāo)并存，至今市場(chǎng)中仍存續(xù)一些“劣幣”；第二階段是仿制藥審批積壓，出現(xiàn)過(guò)多企業(yè)重復(fù)仿制，部分仿制藥企業(yè)數(shù)量超過(guò)百家；第三階段是1類新藥與“替尼”類藥物大爆炸，行業(yè)由仿制藥卷向Me-too（擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)但并非完全創(chuàng)新，跟隨式創(chuàng)新）藥物；第四階段是一致性評(píng)價(jià)啟動(dòng)，行業(yè)又迅速卷向一致性評(píng)價(jià)。

現(xiàn)在正是行業(yè)內(nèi)卷的第五階段，即確定性靶點(diǎn)管線扎堆，由內(nèi)卷走到外卷。數(shù)據(jù)顯示，最近十年，中國(guó)首次進(jìn)入臨床的原研創(chuàng)新藥總計(jì)覆蓋了754個(gè)靶點(diǎn)，熱門靶點(diǎn)與全球基本相同，重合度為80%。其中，CLDN18.2、GPRC5D靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)管線數(shù)量在全球占比超過(guò)80%。

在此背景下，跨國(guó)藥企怎么可能不來(lái)中國(guó)“淘藥”呢？精明買方的火眼金睛，也讓“瘋狂內(nèi)卷”走向盡頭：2024年開(kāi)年，國(guó)內(nèi)就有兩家生物科技公司（博際生物、聯(lián)拓生物）宣布破產(chǎn)、退市，其中License-in曾是聯(lián)拓生物最顯著的標(biāo)簽之一，7條在研管線均為引進(jìn)所得。

賣出早期項(xiàng)目換來(lái)資金，才會(huì)有繼續(xù)的創(chuàng)新

過(guò)去10年，中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)經(jīng)歷了從無(wú)到有的建設(shè)，研發(fā)自信也達(dá)到了前所未有的高度，但同時(shí)，18年前的質(zhì)疑聲從未消失：轉(zhuǎn)讓早期項(xiàng)目，是不是放棄潛在國(guó)際市場(chǎng)，造成國(guó)內(nèi)知識(shí)資源流失？既然我們有研發(fā)能力，為什么不自己做這款藥呢？

去年12月，前FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）資深專家、瑞寧康生物創(chuàng)始人王亞寧給了記者一個(gè)答案：“現(xiàn)在（指資本寒冬下）最緊要的任務(wù)是活下去。”

在他看來(lái)，BD本質(zhì)上是一種雙贏的形式。目前，很多中國(guó)藥企并不具備自己把產(chǎn)品推向國(guó)際市場(chǎng)的能力，有了跨國(guó)藥企的加持，不僅能快速推進(jìn)國(guó)外市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)也會(huì)得到更大的關(guān)注。更重要的是，由于目前國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥市場(chǎng)定價(jià)偏低（有時(shí)是海外定價(jià)的幾十分之一），如果藥企只開(kāi)發(fā)中國(guó)市場(chǎng)，可能會(huì)損失掉全球價(jià)值。

“如果企業(yè)有持續(xù)創(chuàng)新的能力，通過(guò)BD先把現(xiàn)有的好的‘青苗’賣出去，換來(lái)資金活下去，將來(lái)還能夠持續(xù)創(chuàng)新，就不需要太擔(dān)心。”王亞寧說(shuō)。

國(guó)內(nèi)一家創(chuàng)新藥行業(yè)人士也分享了自己對(duì)自研和BD的看法。藥物研發(fā)是一個(gè)不斷試錯(cuò)的過(guò)程。如果一家跨國(guó)藥企投入了上百億美元用于研發(fā)，但最終未能成功開(kāi)發(fā)出一款優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，這并不意味著毫無(wú)收獲。憑借這種洞察力，企業(yè)能夠辨認(rèn)出真正具有潛力的產(chǎn)品，獲得一種可貴的能力——對(duì)行業(yè)方向的深刻理解和對(duì)研發(fā)過(guò)程的全面把握。

“如果沒(méi)有在研發(fā)上親自投入真金白銀，那么未來(lái)在收購(gòu)產(chǎn)品時(shí)，就無(wú)法準(zhǔn)確判斷哪些產(chǎn)品真正具有價(jià)值。對(duì)于中國(guó)藥企來(lái)說(shuō)，也是如此?！痹撊耸空f(shuō)。

邁向成熟的下一個(gè)10年：期待宏觀調(diào)控，破除價(jià)格內(nèi)卷

面向下一個(gè)十年，中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)如何更加成熟？怎樣才算成熟？

周立運(yùn)給出了一個(gè)詞語(yǔ)，“前三效應(yīng)”，這是全球成熟市場(chǎng)的規(guī)律。這種效應(yīng)在成熟市場(chǎng)的特點(diǎn)就是，會(huì)讓前三創(chuàng)新者/先行者賺錢，后來(lái)的同質(zhì)化扎堆者不賺錢。那么，市場(chǎng)玩家就會(huì)不再做扎堆的Me-too藥物，轉(zhuǎn)去做開(kāi)拓新賽道，爭(zhēng)取成為前三玩家，或者研發(fā)更優(yōu)BIC藥物（Best-in-Class，即同類最佳藥物），從而市場(chǎng)擺脫無(wú)序內(nèi)卷的怪圈。

“目前我國(guó)市場(chǎng)為什么總是內(nèi)卷呢？原因就是創(chuàng)新者/先行者未必在市場(chǎng)中獲益，但后來(lái)者總能分一杯羹！”

周立運(yùn)認(rèn)為，國(guó)內(nèi)目前尚未形成有序的競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)環(huán)境，究其原因，主要是市場(chǎng)準(zhǔn)入效率過(guò)低，尤其新藥進(jìn)院困難，造成創(chuàng)新者/先行者的領(lǐng)先時(shí)間窗口優(yōu)勢(shì)徹底喪失，市場(chǎng)后來(lái)者在醫(yī)院準(zhǔn)入、支付價(jià)格上與先行者幾乎完全平起平坐。先行者不僅要承受賽道開(kāi)拓的巨大投入和風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)被后來(lái)者快速低成本模仿，又在市場(chǎng)準(zhǔn)入中與后來(lái)者同臺(tái)競(jìng)技。長(zhǎng)此以往，沒(méi)有人再愿意去做賽道開(kāi)拓者，市場(chǎng)玩家都只愿意做跟隨者。

以PD-1+VEGF雙抗賽道為例，康方生物作為FIC（First-in-Class，首創(chuàng)藥物）先行者，以大量研發(fā)投入走通了這一賽道。隨后，禮新生物、三生制藥的同賽道后來(lái)產(chǎn)品，均獲得了巨額的藥品交易費(fèi)用，甚至超過(guò)了康方生物所拿到的交易費(fèi)用。

其中，康方生物的交易總額為50億美元，包括5億美元的首付款；禮新生物的交易總額為32.88億美元，包括5.88億美元的首付款和最高27億美元的里程碑付款；三生制藥的交易總額為60.5億美元，包括12.5億美元的首付款和最高48億美元的里程碑付款。

“這就是先行者趟路中喝到了湯，后來(lái)者反而吃上了更肥的肉。如果對(duì)先行者沒(méi)有保護(hù)，企業(yè)誰(shuí)再愿意去做趟路的‘雷鋒’？”周立運(yùn)強(qiáng)烈呼吁，要營(yíng)造有序競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)環(huán)境，需給予創(chuàng)新者或先行者實(shí)質(zhì)有效保護(hù)，從而引導(dǎo)后續(xù)企業(yè)減少過(guò)度扎堆。具體到宏觀調(diào)控措施，一是對(duì)同一賽道的前三名玩家給予五年期市場(chǎng)準(zhǔn)入與價(jià)格保護(hù)，二是鼓勵(lì)后續(xù)進(jìn)入市場(chǎng)的企業(yè)開(kāi)展頭對(duì)頭研究（head-to-head comparison），為市場(chǎng)提供BIC藥物，而不是大量Me-too藥物。

封面圖片來(lái)源：圖片來(lái)源：每經(jīng)記者 王昊毅 攝